多肽偶联药物（PDC）研究进展
摘要
本文围绕PDC药物的背景，设计原则，国内外竞争格局，药物改进与未来发展五个方面阐述了多肽偶联药物（PDC）的研究进展。阐述了PDC的目标是为了提高化疗药物的疗效，克服化疗药物的循环半衰期短和脱靶副作用的挑战。在设计原则中描述了PDC中的靶向多肽种类的分类并提出选择连接体（Linker）的作用并分析现研PDC药物的作用机制与相关适应症。除此之外文章还分析了全球PDC药物的竞争格局并阐述了国内外领先企业的市场进展。在综合最新研究成果和市场需求两方面因素后作者提出以下结论：为了获得更好的疗效，使用PDC中选择合适的Linker去解决以上问题是一项至关重要的思路并提出4条改进建议。在文章的末尾作者认为PDC药物在未来仍会保持良好的发展态势，国内药企要想在偶联药市场占据一席之地，必须避免缺乏核心竞争力的同质化竞争，要在连接子、有效载荷、连接点技术等方面有所创新。
作者
诺和晟泰
Reference List
Alas, M.; Saghaeidehkordi, A.; Kaur, K. Peptide–Drug Conjugates with Different Linkers for Cancer Therapy. Journal of Medicinal Chemistry 2021, 64 (1), 216-232,
Zhou, X, Smith, QR, Liu, X. Brain penetrating peptides and peptide–drug conjugates to overcome the blood–brain barrier and target CNS diseases. WIREs Nanomed Nanobiotechnol. 2021; 13:e1695.
Progress and Future Directions withPeptide-Drug Conjugates for Targeted Cancer Therapy. Molecules. 2021 Oct;26(19): 6042.
一、PDC药物背景
多肽偶联药物（PDC）由靶向肽、细胞毒性药物和连接子(Linker)三部分构成，是将靶向肽作为靶向给药载体，与毒性药物分子共价偶联，来增强药物的靶向性，其中连接子的选择对于PDC药物能否稳定达到靶向部位具有重要的影响。PDC的目标是为了提高化疗药物的疗效，克服化疗药物的循环半衰期短和脱靶副作用的挑战[1]。
二、PDC药物的设计原则
PDC中的靶向多肽种类较多，一般可以分为两大类，分别为细胞靶向肽和细胞穿透肽，常见的细胞穿透肽有Pep-1、Pentratin、PepFact14、Transportan；常见的细胞靶向肽有PEGA、生长激素抑制素类似物、蛙皮素类似物、RGD肽类等[2]。
选择连接体（Linker）是为了允许足够的循环时间，使药物到达其目标细胞。因此，PDC应足够稳定，使肽、连接物和药物在到达靶细胞之前不会被裂解或代谢，并使足够浓度的PDC到达靶细胞，从而提高药物杀灭肿瘤的效果。大多数连接体在系统中就开始被裂解，从血浆（血液）开始，然后是癌细胞的细胞外环境。连接区域常见的官能团大致可分为四类：酶可裂解（酯、酰胺和氨基甲酸酯）、酸可裂解（肼和碳酸盐酯）、可还原二硫醚和不可裂解（硫醚、肟和三唑）。
现研PDC药物中使用的细胞毒性化药，如多柔比星（doxorubicin）、紫杉醇（paclitaxel）、吉西他滨（gemcitabine）和喜树碱（camptothecin），是利用不同机制显示细胞毒性的高度有效的药物。
全球代表性PDC药物研发的适应症包含种类丰富，主要有食道肿瘤、脑瘤、转移性非小细胞肺癌、胃肿瘤、卵巢肿瘤、多发性骨髓瘤、胰腺肿瘤、晚期实体瘤等。国内在研PDC药物适应症主要有复发性肿瘤、消化道癌、前列腺癌、肺癌、消化系统癌、乳腺癌等。由此看出PDC药物适应症种类繁多，未来市场规模庞大，行业发展前景较好[3]。
三、国内外PDC药物竞争格局
2018年1月26日，FDA批准诺华子公司Lutathera，用于治疗胰腺或胃肠道一类癌症，即胃肠胰腺神经内分泌肿瘤（GEP-NETs）。是第一款多肽偶联药物（PDC）药物/肽受体放射性核素疗法药物（PRRT）。该药物的机理：通过与为生长激素抑制素受体的细胞结合而起作用，该生长抑素受体可能存在于某些肿瘤上。在与受体结合之后，药物进入细胞，释放辐射来损伤肿瘤细胞。诺华的Lutetium Lu 177 dotatate针对生长抑素受体阳性的渐进性中肠神经内分泌肿瘤（NETs）的III期临床数据非常积极！而Oncopeptides公司的Pepaxto联合地塞米松的治疗方案虽然在2021年2月加速获批，但是同年7月8日退市。
PDC的在研产品以国外公司为主，研发进展较快且活跃的公司有Bicycle Therapeutics、Cybrexa Therapeutics。在国内公司盛诺基医药与加拿大公司Angiochem合作开发的SNG1005，正在中国开展III期临床试验。是国内进展最快的PDC项目。其他布局PDC产品的公司都是初创公司。同宜医药凭借核心技术平台BESTTM，开发的抗肿瘤偶联药物（XDC），双靶向-配体偶联体CBP-1008进展最快，目前正在进行Ia期临床试验。泰尔康生物和主流生物的PDC产品还都在临床前。泰尔康生物主要开发以GPCRs为靶点的PDC类药物，目前正在寻求天使轮融资，用以支持Tye-1001和Tye-1002两款产品的临床开发。主流生物医药公司也率先布局了PDC赛道，开发靶向CXCR4的多肽偶联药物。
四、PDC药物的改进思路
影响药物偶联物疗效的因素有几个，包括靶受体的特异性、细胞摄取、偶联物的半衰期、活性药物或药物代谢物的释放以及药物在靶位点的浓度。而活性药物或药物代谢物从结合物中的释放取决于连接体。为了获得更好的疗效，使用PDC中选择合适的Linker去解决以上问题是一项至关重要的思路。
多肽的化学修饰可以改善其成效性，比如肽订合
多肽侧链的氨基酸改造（如将L-氨基酸更替为D-氨基酸）
制剂优化（如使用渗透促进剂和耐酸涂层）
多肽本身的化学修饰（如将多肽链PEG化或者链接脂肪链）
五、PDC药物的未来
国内药企要想在偶联药市场占据一席之地，必须避免缺乏核心竞争力的同质化竞争，要在连接子、有效载荷、连接点技术等方面有所创新。目前暂时受到冷落的PDC药物，无论从成本还是本身的开发价值上都很值得期待，国内药厂应该积极关注，审慎进场。与多肽相似，PDC的缺陷之一是其循环稳定性差，会很快被肾脏清除。PDC必须在循环内保持稳定，以防止细胞毒性有效载荷提前释放并导致全身暴露。已经有研究利用不同的纳米颗粒来增强PDC的稳定性。PDC的另一个缺陷是目前口服给药效率低，需要通过静脉注射给药。不同研究正在尝试改进这一现象，包括通过不同修饰增强其化学和酶稳定性，以及使用以受控方式递送多肽和蛋白质的新纳米材料。
我们相信今后具有正确设计和靶标的PDC将通过提供更安全的药物来影响靶向治疗市场，下一个十年或将迎来黄金爆发期。
诺和晟泰简介:
成都诺和晟泰生物科技有限公司是北京阳光诺和药物研究股份有限公司（股票代码：688621）子公司，重点打造多肽及小分子药物核心技术研发平台，在多肽创新药物领域的研发处于国内前列，逐步建立了公司特色的多肽药物“创新一代、改良一代、仿制一代"的品种开发管线布局，覆盖多肽创新药、新型制剂以及高端仿制药等领域，公司通过国家高新技术企业认定，并先后获得“种子期雏鹰企业”、“科技型中小企业”、“高层次创新创业团队”、“多肽类药物研发与产业化示范公共服务平台”等称号。
团队以特殊靶向蛋白的特异性配体结构识别为基础，精准设计并通过AMBER的方式搭建基于分子动力学模拟的多肽特色化合物库，实现蛋白或细胞水平的功能活性生物筛选体系，系统掌握多肽药学各阶段的工艺控制关键技术。在创新研发体系方面，自主搭建了一套行之有效的多肽靶向药物建库与筛选体系，核心在于特殊靶向蛋白的多肽内源性配体结构为基础，通过计算机辅助设计与模拟对接，保留多肽关键序列片段，并对该序列进行构象预测，先导化合物优化，从而完成实体库的搭建以及酶学和细胞层面的活性筛选，避免了传统高通量亲和筛选的大量假阳性问题，过程控制更加精准，大幅缩短研发周期。
公司致力于多肽、类肽方向的创新及仿制药的研究，为客户提供覆盖镇痛、肾病并发症、抗菌、糖尿病、心血管、生殖健康等多个治疗领域的多肽药物的分子设计与筛选、早期药效学评价、定制合成和质量研究、新型载药系统等创新制剂的研发、多肽仿制药开发及中试生产等“全过程一站式”研发服务。
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